Helen Bradshaw, National Geographic.
Una píldora recientemente aprobada casi duplicó la supervivencia media al bloquear una proteína que impulsa el cáncer y que antes se consideraba «intratable».
Durante décadas, los investigadores se esforzaron por desarrollar fármacos contra RAS, una familia de proteínas implicadas en el crecimiento celular. Las mutaciones en KRAS, uno de los miembros de esta familia, son responsables de más del 90 % de los casos más comunes de cáncer de páncreas.
Ahora, la FDA ha aprobado el primer inhibidor de RAS para el cáncer de páncreas metastásico, lo que supone un avance significativo en el tratamiento de uno de los cánceres más letales.
La píldora de administración diaria, conocida genéricamente como daraxonrasib y comercializada como Rasonque, está aprobada para adultos cuyo cáncer se ha diseminado y que ya han recibido al menos un tratamiento sistémico, así como para pacientes que no son candidatos a la terapia con múltiples fármacos.
En un ensayo de fase 3 con 500 adultos con enfermedad metastásica previamente tratada, los pacientes que tomaron daraxonrasib vivieron una mediana de 13,2 meses, en comparación con 6,7 meses entre quienes recibieron quimioterapia estándar.
«Creo que la noticia es de suma importancia», afirma Peter Hosein , oncólogo médico y director asociado de investigación clínica en el Instituto de Investigación del Cáncer de Páncreas del Centro Oncológico Integral Sylvester, que participó en el ensayo. Lo califica como «nada menos que una aprobación histórica que cambia paradigmas».
Cómo los científicos finalmente descifraron RAS
La FDA aprobó Rasonque el 26 de agosto, varios meses antes de la fecha límite prevista para su decisión. Es el primer fármaco aprobado de una nueva clase de medicamentos diseñados para bloquear diversas formas de RAS activas.
RAS se refiere a una familia de proteínas —que incluye KRAS, NRAS y HRAS— que ayudan a regular el crecimiento celular. En el cáncer de páncreas, KRAS es, con diferencia, la más importante: las mutaciones pueden dejar la proteína permanentemente activada, lo que provoca que las células crezcan y se dividan continuamente. Las células «siguen dividiéndose y creciendo sin parar hasta que prácticamente acaban con la vida del paciente», afirma Olatunji Alese , oncólogo del Instituto Oncológico Winship de la Universidad de Emory, especializado en cánceres gastrointestinales.
En esta micrografía de fluorescencia, las células de cáncer de páncreas (núcleos en azul) forman un cúmulo esférico rodeado de membranas (en rojo). Los investigadores utilizan estos modelos cultivados en laboratorio para estudiar cómo mutaciones como la del gen KRAS impulsan el crecimiento tumoral y para probar fármacos que bloquean esas señales.
Según Hosein, esa amplitud de tratamiento ayuda a diferenciar a Rasonque de los tratamientos dirigidos previamente aprobados para el cáncer de páncreas, que solo se aplican a pequeños grupos de pacientes con características genéticas poco comunes.
Por ejemplo, los tratamientos dirigidos a las mutaciones BRCA pueden aplicarse a aproximadamente entre el 5 y el 8 por ciento de los pacientes, mientras que otras opciones dirigidas son relevantes para menos del uno por ciento.
La aprobación se basó en un ensayo internacional aleatorizado de fase 3 en el que participaron 500 adultos con cáncer de páncreas metastásico previamente tratado. Se administró daraxonrasib solo y se comparó con otro ciclo de quimioterapia.
La mediana de supervivencia global fue de 13,2 meses con daraxonrasib y de 6,7 meses con quimioterapia. La mediana de supervivencia libre de progresión —el período previo al empeoramiento del cáncer— fue de 7,2 meses y 3,6 meses, respectivamente.
El beneficio se extendió más allá de la supervivencia. Los pacientes que recibieron daraxonrasib tardaron significativamente más en experimentar un deterioro del dolor y de la calidad de vida en general que aquellos que recibieron quimioterapia, según los resultados del ensayo publicados .
“El impacto principal radica en mejorar la supervivencia, lo que también se traduce en una mejor calidad de vida”, afirma Hosein. “En cuanto al manejo diario de estos pacientes, observamos una mejoría del dolor casi inmediata”.
Los eventos adversos de grado 3 o superior (es decir, graves o peores) ocurrieron en el 61,8 % de los pacientes que recibieron daraxonrasib, en comparación con el 69,6 % que recibió quimioterapia.
Los efectos secundarios relacionados con el tratamiento llevaron al 1,2 % de los pacientes que recibieron daraxonrasib a interrumpir el tratamiento, en comparación con el 11,2 % de los pacientes que recibieron quimioterapia. Los efectos notificados con mayor frecuencia incluyeron erupción cutánea, diarrea, inflamación bucal, náuseas, fatiga, vómitos, dolor abdominal, hinchazón, disminución del apetito y sangrado.
Las mutaciones RAS se identificaron por primera vez en cánceres humanos a principios de los años 80 , pero no fue hasta más de tres décadas después, en 2013 , que los investigadores identificaron un sitio de unión susceptible de ser modulado farmacológicamente en una forma mutante de la proteína KRAS, conocida como KRAS G12C. Los compuestos podrían unirse a ese sitio y bloquear las señales que impulsan el cáncer a través de la proteína.
Estos descubrimientos aceleraron la carrera por desarrollar medicamentos capaces de atacar los cánceres impulsados por RAS. El primer inhibidor de KRAS fue aprobado por la FDA en 2021 para el cáncer de pulmón , pero actúa sobre una mutación llamada KRAS G12C, que es relativamente poco común en el cáncer de páncreas.
La quimioterapia combinada sigue siendo el tratamiento inicial estándar para la mayoría de los pacientes lo suficientemente sanos como para tolerarla. Rasonque no reemplaza la quimioterapia durante el curso de la enfermedad, pero ahora ofrece a muchos pacientes una alternativa a otro régimen de quimioterapia una vez que su cáncer progresa.
La píldora también puede reducir parte de la carga logística del tratamiento. «No es necesario acudir a recibir infusiones intravenosas ni usar una bomba en casa para administrar la quimioterapia», explica Wolpin. «Creo que es más práctico».
Sin embargo, la aprobación tiene limitaciones importantes. El ensayo fundamental incluyó pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV que ya habían recibido tratamiento sistémico. No estableció el fármaco como el tratamiento de primera elección para la mayoría de los pacientes, ni tampoco lo probó en etapas más tempranas de la enfermedad.
Sin embargo, la autorización de la FDA permite que los pacientes que no son candidatos para la terapia combinada reciban Rasonque. Esto podría permitir que algunos pacientes lo tomen como primer tratamiento, mientras los investigadores continúan estudiando su uso más amplio.
Un ensayo de fase 3 en curso evalúa el daraxonrasib solo y en combinación con quimioterapia en pacientes con enfermedad metastásica no tratada previamente. Otros ensayos investigan si podría ayudar a prevenir la recurrencia después de la cirugía y la quimioterapia. Según Hosein, su uso en pacientes cuyos tumores permanecen localizados pero no pueden extirparse quirúrgicamente de inmediato también es de interés, aunque aún no se ha establecido.
“Sin duda, es un gran avance, pero hay que tener en cuenta estas salvedades”, afirma. Hosein prevé que en los próximos años los investigadores determinarán si daraxonrasib debería incorporarse al tratamiento de primera línea, ya sea solo o junto con la quimioterapia, y si podría beneficiar a los pacientes con la enfermedad en etapas más tempranas.
Por otra parte, los investigadores están estudiando otras formas de ampliar el arsenal de tratamientos contra el cáncer de páncreas, incluidas las vacunas de ARNm personalizadas, aunque estas aún están lejos de ser de uso generalizado.
